15/02/2002

Хиральные изомеры – революция в создании фармацевтических препаратов

10 октября прошлого года Нобелевская премия в области химии была вручена американцу Уильяму С. Ноулсу и японцу Риожи Ноери. Они получили половину премиальной суммы, вторая половина была вручена Барри Шарплессу, ученому из США. Их достижения лежат в области изучения асимметричного биохимического синтеза и зеркального катализа. Открытие нобелевских лауреатов позволяет снизить дозу и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза.

Уильяму С. Ноулсу исполнилось 84 года, он на пенсии, до этого работал в Колумбийском университете и в компании «Монсанто», где предметом его интересов было создание новых инсектицидных препаратов. Риожи Ноери (63 года) является директором Исследовательского центра материаловедения при университете города Нагоя. 60-летний Барри Шарплесс работает в Исследовательском институте им. Скриппса, где является руководителем лаборатории органического синтеза.

О сути открытия, Или «Алиса в зазеркалье»

Если объекты идентичны своим зеркальным отображениям, то их называют зеркально симметричными. Асимметричными, то есть не подобными своим зеркальным отражениям, могут быть не только наши «правые-левые» руки, предметы, но и молекулы, процессы, химические реакции, атомные или ядерные взаимодействия. Так многие молекулы имеют две зеркально симметричные формы (отсюда и их иное научное название – «хиральные изомеры»).

Понятие хиральности появилось давно. Лорд Кельвин в 1893 году говорил, что фигуру нужно называть хиральной, «если ее отражение в зеркале не совпадает при наложении (подобно рукам человека)». Да и сам термин «хиральный» связан с рукой, так как происходит от английского слова «chirality» (от греч. «cheir»- рука), родственные слова – хирург, хиромантия. Термин был предложен Кельвином в конце XIX века. Как химическое явление хиральность иначе называют оптической изомерией.

Явление стереоизомерии (иначе – оптической изомерии, или хиральности) существует у веществ, которые могут вращать плоскополяризованный световой луч (так называемая оптическая активность). Те изомеры, которые отклоняют плоскость поляризации луча вправо, ученые назвали правовращающими, влево – соответственно левовращающими. Есть закон: вещество будет стереоактивным, когда его молекула не имеет плоскости симметрии или центра (это может быть молекула с ассиметричным атомом углерода или без него).

Вселенная асимметрична на всех уровнях (и на макро- и на микроуровнях). Так, явление хиральности ученые прослеживают уже на микроуровне: от молекул до ядерных реакций (существуют левые нейтрино и правые антинейтрино, а вот существование их «двойников» во Вселенной ставится под сомнение). Однако причина явления была открыта только в 1957 году. Она находилась на ядерном уровне: при бета-распаде из атомных ядер вылетает гораздо больше левозакрученных частиц, чем правозакрученных. А вот почему хиральность проявляется на всех уровнях Вселенной – еще нет четкого ответа, хотя появились догадки о том, что асимметрия на одном уровне способна вызывать асимметрию другого уровня. У ученых возникали в связи с оптической изомерией и хиральностью даже вопросы о том, не «является ли нарушение зеркальной симметрии необходимым условием для возникновения жизни или же хиральность появилась позже и явилась следствием не химической, а биологической эволюции»?

Хиральность молекул

Молекулы тоже могут обладать хиральностью. Зеркально асимметричные молекулы, ученые со времен Пастера, стали называть оптическими L- и D- изомерами (от лат. Levo – левый и Dextro – правый), или энантиомерами. Преобладает зачастую какая-либо одна из этих форм, но «двойник» тоже существует.

Оптическая изомерия присуща многим неорганическим и органическим веществам и соединениям, практически всем молекулам, выполняющим важную функцию в развитии живых организмов (например, ДНК – генетическая память, ферментам или белкам – обеспечение химической регуляции жизни и деятельности клеток, их структуры). Так белки строятся из двадцати аминокислот, которые (кроме глицина) хиральны, то есть представляют собой либо правую, либо левую форму. Белки же «выбирают» только L-форму (за редким исключением).

Открытие того факта, что практически все белки нашего организма состоят только из левых аминокислот, помогло ученым получить ответы на мучавшие их вопросы: почему синтезированные лекарственные средства, например, гормон инсулин, неэффективен, почему многие лекарства вдруг начинают вместо пользы приносить вред организму больного и так далее.

Фармакологическая активность хиральных изомеров

Как известно, принцип воздействия активных веществ лекарственных препаратов состоит в восприимчивости к ним определенных рецепторов. Удивительно в этой восприимчивости то, что рецептор и молекула лекарственного вещества должны идеально подходить друг другу по форме, как ключ к замку (взаимосвязь между пространственной структурой и такой активностью называют «стереоспецифичностью действия»). Другими словами, пространственная структура чувствительного участка клеточной мембраны должна быть повторена и в структуре молекул активного вещества. Система распознавания – «свой» изомер или «чужой» – очень тонкая и может осуществляться не только при соединении ферментов с рецепторами, но и при прохождении изомера через мембраны, при распределении вещества между тканями или во внутриклеточных процессах.

Таким образом, если наш организм строится из белков только левой формы, рецепторы и вся система метаболизма тоже приспособились к приему левозакручивающих молекул, то многие лекарственные препараты также должны содержать молекулы активного вещества только левой формы.

Среди основных причин разной фармакологической активности хиральных изомеров ученые называют, прежде всего, «различия в их проникновении в организм», которые могут определяться особенностями строения мембран клеток, существованием в них особых систем для транспортировки веществ через мембраны. Известна, например, такие системы, при работе которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. А хиральные «двойники» этих аминокислот этими системами не переносятся. Такая ситуация обстоит с веществом сарколизин: «левая» форма благодаря такой транспортировке активна и применяется при лечении некоторых видов опухолей, а «правая» игнорируется клеточными мембранами.

Различное фармакологическое воздействие форм изомеров, а также различная степень их действия и наличие побочных эффектов нужно учитывать при изучении метаболических процессов, проходящих в организме с участием лекарственного средства. Нужно точно знать, какая из форм быстрее метаболизируется, их какая концентрация наблюдается в плазме, чтобы (при невозможности создать препарат на основе одного изомера) подобрать точную лечебную дозировку препарата.

Существуют также лекарственные средства, которые могут выборочно замедлять процесс метаболизма у одного из изомеров. Это может также приводить к возникновению побочных эффектов и изменению мощности воздействия фармакологического препарата. Например, антикоагулянт варфавин: ряд противовоспалительных средств замедляет метаболические процессы только «левой» формы, поэтому в плазме повышается концентрация именно L-варфавина.

Были факты, когда применялись лекарства, в составе которых один из хиральных изомеров оказывал мощное токсическое действие на организм: трагически известный . L-изомер талидомида обладает транквилизирующим действием, помогает беременным справиться с тошнотой, а его «правый» коварный двойник несет угрозу мутаций, уродств их младенцам.

Открытие способа получения отдельных изомеров – революция в фармацевтической индустрии

Кажется, что от этих теоретических научных открытий еще очень далеко до производства фармакологических препаратов или, тем более, их применения в клинической практике. Но до этого оставался один шаг – открытие способа получения отдельных изомеров.

Все вышесказанное говорит о том, что на сегодняшний день наиболее перспективным направлением в фармацевтическом производстве является изучение фармакокинетических и фармакодинамических свойств тех или иных хиральных изомеров с целью дальнейшего использования этих знаний для улучшения лекарственных средств. Сегодня только 15 % синтезируемых лекарств европейских стран созданы на основе определенного хирального изомера, остальная, значительно большая часть – смесь двух и более форм. Такие смеси, где нарушено соответствие между воспринимающей стороной и оптической формой молекулы лекарственного средства, могут давать весьма нежелательные явления. Среди них: значительное снижение фармакологической активности препарата, побочные эффекты, мутагенное и токсическое влияние на организм. Например, когда химики начинали налаживать выпуск инсулина, необходимого для больных диабетом, они столкнулись с тем, что созданный ими препарат был биологически неактивен. Происходило это потому, что вещество содержало как правые, так и левые аминокислоты. А за период долгой эволюции рецепторы инсулина в мембранах клеток реагируют только на левую форму.

То же самое можно сказать и о морфине. Это вещество, добытое из природного сырья, является «левым» изомером и оказывает, как известно, сильнейшее обезболивающее действие. Когда же был получен синтетический морфин, оказавшийся «правым», то ученые столкнулись с тем, что он не имеет вообще такого свойства.

Правило «левой руки» оказалось верным и для вещества допамин, способного защитить человека от болезни Паркинсона. Допамин должен поступать в организм только с «левыми» молекулами (препарат L-Dopa). Подобная картина наблюдалась и при производстве синтетических гормонов: производителям гормональных противозачаточных средств приходилось включать в свои препараты большие дозы гормонов. Причина та же – в них содержались обе формы хиральных изомеров, а функцию выполнял только один.

Помимо малой эффективности, подобные препараты могли оказывать серьезные побочные действия на печень, вынужденную справляться с обеими формами изомера, а также на другие органы. Мало того, серьезность проблемы заключалась еще и в том, что до определенного момента было неизвестно влияние «двойников» на гены человека. А после драматической ситуации с талидомидом, когда было доказано токсическое воздействие на гены еще не рожденного ребенка, ситуация с препаратами, содержащими обе формы хиральных изомеров, еще более накалилась.

Поэтому-то и возникла объективная необходимость разработки метода получения каждого из «хиральных двойников» независимо друг от друга. Еще в 1968 году Уильям Ноулз своим новым методом органического синтеза (реакция гидрогенации), при котором получались молекулы требуемой формы, совершил прорыв в этой области. Шарплесс независимо от Ноулза приходит практически к тому же открытию. И производство многих кардиологических лекарств построено на использовании принципов, лежащих в основе «реакции Шарплесса». В результате дальнейших исследований, в том числе Риожи Ноери, были получены катализаторы для синтеза оптических изомеров. Шарплесс получил награду так же за создание хиральных катализаторов, но для другой химической реакции – оксидации.

Открытие нобелевских лауреатов позволяет снизить дозу, а, следовательно, и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза. Открыв возможность получения оптических изомеров нужной формы, ученые, получившие нобелевскую премию, уже запустили производство катализаторов, которые содержат хирально активное железо или рутений, для получения определенных изомеров.

Версия для распечатки